Utrata węchu (po Covid). Przyczyny i propozycję jak odzyskać węch

1. Utrata węchu czy może nieść za sobą poważne konsekwencję?
2. Jak odzyskać węch po covid-19?
3. Co znaczy węch dla człowieka oraz co może predysponować do utraty węchu lub co sygnalizuje ta dolegliwość?

Na te wszystkie pytania postaram się odpowiedzieć w tym artykule.
Gdy poruszyłem temat na Instagramie dostałem sporo wiadomości odnośnie utraty węchu. Sam prowadziłem kilka osób z utratą węchu i smaku. Postanowiłem, że zgłębię temat dla Was i poszukałem badań naukowych czy dane metody mogą być skuteczne w przypadku tej ułomności fizjologicznej.

Na początku wyjaśnijmy sobie pojęcia:

• Anosmia – całkowita utrata węchu
• Parosmia – zaburzenie gdzie odczuwamy węch lecz zupełnie inną woń niż rzeczywista
• Pseudoosmia – złudzenia węchowe, błędne odczuwanie zapachu
• Hiperosmia – nadmierna wrażliwość na bodźce zapachowe
• Kakosmia – nieprzyjemne złudzenia węchowe

Zmysł węchu jest bardzo wrażliwy i selektywny (podobnie jak zmysł wzroku), dzięki licznym białkom receptorowym odpowiadającym za rozpoznawanie ogromnej liczby zapachów o różnej intensywności (1)
Linda B.Buck i Richard Axel odkryli, że ssaki mają około tysiąc genów kodujących odbiór bodźców węchowych, lecz nie wszystkie z nich są aktywne. (2)

Lecz powinniśmy zacząć od budowy i fizjologii zmysłu węchu, aby zrozumieć genezę powstawania zaburzeń powonienia np. w przypadku przebiegu covid-19 i spróbować podjąć próbę rehabilitacji i regeneracji naszego węchu.

Obszarem niezwykle ważnym w naszym organizmie, a jednocześnie odpowiedzialnym za węch jest górne sklepienie jamy nosowej. Tam znajduje się pole węchowe, gdzie następuje pierwszy kontakt lotnych cząsteczek zapachowych i dzięki niemu dalsza informacja jest przekazywana I nerwem czaszkowym (nerw węchowy) do mózgu. Lecz nie jest to wszystko takie łatwe jakby nam się mogło wydawać. W tym polu węchowym mamy nabłonek węchowy o powierzchni ok 5cm2 – 10cm2 (w zależności od źródła), a w jego skład wchodzą komórki dwubiegunowe, podporowe i podstawne. Każda komórka dwubiegunowa ma ok 8-20 rzęsek, które są zanurzone w śluzie (który jest wydzielany przez gruczoły Bowmana) i są skierowane do światła jamy nosowej. Jest to jedyne miejsce w ludzkim organizmie, w którym komórki zmysłowe bezpośrednio kontaktują się ze środowiskiem zewnętrznym. (1)

Mam nadzieje, że wytrzymaliście ze mną ten złożony fragment anatomiczny na rysunku można to lepiej zobaczyć

Co zatem powoduje utratę węchu u osób z przebytym wirusem covid?

Chorzy na COVID-19 zgłaszają utratę węchu lub smaku zazwyczaj bez współistniejącego zatkania i wycieku z nosa. Ta cecha kliniczna nasuwa przypuszczenie, że przyczyną anosmii mogą być w tym przypadku miejscowe nieprawidłowości przepływu powietrza w drogach oddechowych lub zaburzenia odbiorcze.

Godne uwagi są wyniki badań obrazowych u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, pokazujące obrzęk i niedrożność szczelin węchowych (górnych części jamy nosowej przy węchowej błonie śluzowej – przyp. red.), będących wąskimi przestrzeniami umożliwiającymi dotarcie wdychanego powietrza do nabłonka węchowego. Obustronną niedrożność szczelin węchowych, uwidocznioną w badaniach tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (MR), opisano u młodej pacjentki z anosmią w przebiegu COVID-19 bez towarzyszącego wycieku z nosa. W większym i nowszym badaniu porównano wyniki obrazowania MR z obiektywną oceną węchu u 20 chorych na COVID-19. U 95% pacjentów pogorszenie odczuwania zapachów wiązało się z niedrożnością szczelin węchowych. Po 1 miesiącu obserwacji u większości stwierdzono ustąpienie anosmii wraz z udrożnieniem szczelin węchowych.

Niemniej jednak pojawienie się lub utrzymywanie zaburzeń węchu po ustąpieniu objawów oddechowych, jak również występowanie takich objawów, jak fantosmia lub parosmia, mogą świadczyć o anosmii odbiorczej. Biorąc pod uwagę znany potencjał innych koronawirusów do zakażania układu nerwowego, wysunięto przypuszczenie, że anosmia w przebiegu COVID-19 może być objawem bezpośredniego zakażenia, uszkodzenia i obumierania komórek nerwowych (3)

Średnio 47% pacjentów chorych na Covid-19 samodzielnie zgłasza zaburzenia węchu, chociaż niedokładność zgłoszeń oznacza, że liczba ta może być wyższa. (4)

Z czym wiąże się utrata węchu? Jakie niesie konsekwencję brak umiejętności rozpoznawania zapachów?
Człowiek rozróżnia kilka tysięcy zapachów i już od urodzenia ma to kolosalne znaczenie. Np. noworodek to właśnie dzięki zapachowi rozpoznaje matkę i jest w stanie zainicjować odruch ssania. Zaburzenia węchu we wczesnym dzieciństwie może prowokować w wieku dorosłym do zaburzeń emocjonalnych.
Co ważniejsze zmysł węchu ostrzega nas o niebezpieczeństwie np. szkodzących substancjach, zepsutym jedzeniu, czy np. dymie

Idąc dalej ma istotny wpływ w percepcji wrażeń smakowych i wpływa na wydzielania śliny i soku żołądkowego, a co za tym idzie usprawnia lub zachowuje w homeostazie nasz system trawienia. Na poparcie tych tez przytaczam badanie z tego samego artykułu. W badaniu spośród 750 kolejnych chorych zgłaszających się z powodu zaburzeń chemosensorycznych do Centrum Badań nad Smakiem i Węchem na Uniwersytecie w Pensylwanii 68% podawało zmianę jakości życia, 46% zmiany apetytu i masy ciała, a 56% niekorzystny wpływ zaburzeń węchu na codzienne życie i samopoczucie psychiczne. (1)

Jeśli dotarłeś/aś do tego momentu to znaczy, że chcesz się dowiedzieć co może wpłynąć na poprawę zmysłu węchu lub na odzyskanie powonienia, bo jak wcześniej mogliśmy doświadczyć stanowi to niezwykle istotny aspekt w wysokiej jakości życia.

Metody na odzyskanie węchu:

• TRENING WĘCHOWY – trening węchowy jest chyba najbardziej znanym zaleceniem w przypadku dysfunkcji zmysłu węchu. Niska szkodliwość tej terapii zapewnia jej popularność. Lecz z mojego doświadczenia wiem, że warto taki trening łączyć z innymi technikami zmierzającymi do odzyskania sprawności węchowej. Dla przykładu może posłużyć pewne badanie. Przeprowadzono wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo. Kwalifikujący się uczestnicy mieli w przeszłości zakażenie wirusem SARS-CoV-2 i utrzymywało się u nich upośledzenie węchu powyżej 6 miesięcy po ujemnym wyniku testu na SARS-CoV-2, bez wcześniejszej historii zaburzeń węchowych lub innych chorób zatok i nosa. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do codziennej doustnej suplementacji ultramikronizowanym PEA-LUT 770 mg ( suplement diety – amid kwasów tłuszczowych) plus trening węchowy (grupa interwencyjna) lub trening węchowy z placebo (kontrola). Do badania pacjentów na początku badania i po 90 dniach zastosowano ocenę Sniffin’ Sticks. Wśród osób z dysfunkcją węchu po przebyciu Covid-19 połączenie PEA-LUT z treningiem węchowym spowodowało większą regenerację węchu niż sam trening węchowy. (5)

Chociaż sam trening węchowy nie wpływa bardzo intensywnie na poprawę funkcji węchowych, to nie oznacza, że należy z niego zrezygnować. Bo subiektywne odczucia badanych w innym doświadczeniu były pozytywne w porównaniu z grupą placebo – badani wąchali olejki eteryczne róży, pomarańczy, goździków i eukaliptusa przez 12 tygodni 5 minut dwa razy dziennie (6)

• MELATONINA – każdy z nas wie jak ważną rolę w homeostazie odgrywa sen, tutaj melatonina jest bardzo istotnym elementem. Poza swoją rolą w równowadze rytmu dobowego, melatonina uczestniczy w procesach immunomodulacyjnych, metabolicznych i endokrynologicznych w złożonej interakcji regulacyjnych szlaków sygnałowych. Jest prawdopodobne, że zaburzenie rytmu dobowego i zaburzenia snu spowodowane zmianami poziomu melatoniny sprzyjają objawom węchowym (zwłaszcza anosmii) w wyniku modulacji osi przysadka–podwzgórze. Melatonina może mieć bezpośredni wpływ na opuszkę węchową, ponieważ zawiera receptory melatoniny; jednakże udział tych receptorów w rytmie dobowym i anosmii nie jest jeszcze jasny i wymaga dalszej uwagi. Rodzaj receptorów melatoninowych znajdujących się w opuszce węchowej jest najlepiej scharakteryzowanym celem melatoniny i może działać w kilku różnych tkankach (7)

Chciałem ten temat poruszyć, bo już wiadomo, że infekcja wirusem powoduje zaburzenia trawienia co może mieć wpływ na symptomy long-covid. Cytując artykuł: “Sugeruje się, że dysbioza jelitowa i zmiany osi mózgowo-jelitowej, które utrzymują się z powodu ciągłego wydalania wirusa, są możliwym mechanizmem neurologicznych objawów długiego Covid-19″ (8)

My już wiemy, że melatonina odgrywa ważną rolę w motoryce przewodu pokarmowego, rytmie wypróżniania, a także ma wpływ na mikrobiotę jelitową (9). Także jak już wcześniej wspominałem, że warto łączyć metody, terapię, aby uzyskać jak najlepszy efekt. To warto zwrócić uwagę w przypadku utraty węchu na melatoninę, czyli zadbajmy o swój rytm dobowy, sen, właściwe żywienie. Produkty bogate w melatoninę: wiśnie (odsyłam do naszego artykułu -> Wiśnie i sok z wiśni właściwości), migdały, banany, imbir, pomidory, zioła: cytryniec chiński, czy dzięgiel chiński

• OLEJ ROKITNIKOWY stosowany doustnie i olej z dziurawca do nacierań wraz z olejem rokitnikowym do smarowania

Rokitnik zwyczajny (Hippophae rhamnoides L.) to roślina o różnorodnych właściwościach odżywczych i leczniczych. Zawiera witaminy, karotenoidy, polifenole, kwasy tłuszczowe i fitosterole, które mają działanie przeciwutleniające, przeciwnowotworowe, przeciwhiperlipidemiczne, przeciw otyłości, przeciwzapalne, przeciwdrobnoustrojowe, przeciwwirusowe, dermatologiczne, neuroprotekcyjne i hepatoprotekcyjne. Rokitnik może być stosowany jako żywność funkcjonalna lub uzupełnienie diety
w profilaktyce i leczeniu chorób przewlekłych (10). Olej rokitnikowy zawiera około 190 substancji bioaktywnych dzięki czemu stosowany wewnętrznie może przysporzyć nam wielu korzyści szczególnie w przypadku regeneracji po Covid. Na ten przykład olej rokitnikowy ekstrahowany z nasion lub miąższu jagód stosowany jest jako środek wykrztuśny w celu rozluźnienia flegmy i oczyszczenia płuc. Może to pomóc w zmniejszeniu kaszlu i świszczącego oddechu, które są częstymi objawami astmy. Olej rokitnikowy ma również właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające, które mogą chronić komórki i tkanki układu oddechowego przed uszkodzeniami spowodowanymi stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym. (10)

Olej z rokitnika wspomaga usuwanie toksycznych metabolitów, regenerację tkanek, gojenie się ran, zwiększa syntezę kolagenu oraz obniża ryzyko powikłań pooperacyjnych. Olej z rokitnika poprawia funkcje żołądkowo-jelitowe, zwiększa łaknienie, przywraca funkcję nerek i wątroby oraz wspomaga ogólny stan i zdrowie pacjentów onkologicznych. (12)

Także jak mogliście się przekonać olej z rokitnika może pozytywnie wpłynąć na odnowę i odbudowę jakości funkcjonowania naszego organizmu. Fajne połączenie trzech olei możemy znaleźć w Lovelife w oleju AntiOx+ Formula, gdzie mamy symbiotyczne połączenie 3 olei z owoców rokitnika, pestek czarnej porzeczki i nasion dzikiej róży. Piłem i mogę polecić. Cena jest wysoka, lecz jakość zwraca nam to z nawiązką.
Do stosowania do nawilżania śluzówki i delikatnego automasażu od wewnątrz nosa można stosować połącznie oleju z rokitnika z olejem z dziurawca. O dziurawcu już pisałem zapraszam do artykułu – > dziurawiec zwyczajny

Czyli kolejną metoda jaką można się wspomóc jest automasaż delikatny i subtelny, przy pomocy mieszanki olejów dziurawca i rokitnika

• TLENEK AZOTU

Tlenek azotu jest cząsteczką, która jest wytwarzana w naszym organizmie, a niewielu sobie zdaje sprawę w ogóle z jej istnienia. W tym wszystkim najlepsze jest to, że możemy mieć ją całkowicie za darmo i może ona pracować dla naszej homeostazy. Tlenek Azotu (NO) reguluje dużo ważnych funkcji komórek, przepływu krwi i ciśnienia, komunikację komórkową w mózgu i bierze udział w procesach odpornościowych. Brzmi zachęcająco w szczególności, gdy mówimy o utracie węchu i infekcjach wirusowych. Czy stymulacja naszego organizmu do produkcji tego gazu może być przydatna w utracie węchu i smaku?! Przyjrzyjmy się bliżej, czy mój tok rozumowania może mieć sens.

Tlenek azotu może pełnić rolę neuroprzekaźnika jak możemy czytać w artykule Marii Sokołowskiej i Lidi Włodek. Tlenek azotu poprzez wywoływanie długotrwałego wzmocnienia receptorów NMDA (organiczny związek chemiczny z grupy aminokwasów) uczestniczy w procesach uczenia się i pamięci. Uwolniony z zakończeń nerwów postsynaptycznych NO może dyfundować do zakończeń nerwów presynaptycznych, powodując wzrost uwalniania glutaminianu i stymulacji receptorów NMDA, a w konsekwencji wzrost przewodnictwa synaptycznego. Ponadto NO pełni rolę neuroprzekaźnika nonadrenergiczno-noncholinergicznego (NANC) w układzie pokarmowym, uczestnicząc w fizjologicznej relaksacji jelit podczas procesu trawienia, a substancje uwalniające NO relaksację tę nasilają. (13)

Czyli tlenek azotu może wspomagać procesy uczenia się i pamięci poprzez wzrost przewodnictwa nerwowego, co może dawać nam wskazówkę, że ta cząsteczka może być nam przydatna.

Dobrze pewnie zastanawiacie się jak można się wspomóc, aby moc stymulować organizm do wydzielania NO:

• oddech nosem
• mruczenie/nucenie
• popularna mantra z jogi „OM”

Mruczenie i mantra om przez nos wzmaga wibrację w zatokach przynosowych, gdzie jest wydzielany NO, te oscylacje pomagają zwiększyć wentylacje w zatokach a tym samym produkcję NO. (15,16)
Same wibrację mogą pozytywnie wpłynąć na odbudowę układu nerwowego lub jego aktywację potwierdza to badanie z 2014 roku, gdzie pozytywnie rokowano stosowanie ogniskowej wibracji w przypadku neurorehabilitacji. (14)
Tutaj trzeba także zwrócić uwagę, że dla osób z niskim ciśnieniem lub nietolerancją histaminy te techniki mogą nie być właściwe!!!

• Terapia mitochondrialna IHHT ( Intermittent hypoxic-hiperoxic training)

Terapia IHHT polega na podawaniu na przemiennie przez maskę twarzową mieszanki powietrza o obniżonej zawartości tlenu ( ok. 10-12% – hipoksja), naprzemiennie z powietrzem o zwiększonej zawartości tlenu (30-35% – hiperoksja). Jego działanie polega na autofagii ( czyszczeniu/niszczeniu) uszkodzonych mitochondriów, a dzięki temu nasz organizm może budować zdrowe mitochondria. Mitochondria to tzw. “centra energetyczne”, które produkują dla naszych komórek energię. Prawidłowa funkcja mitochondriów jest niezwykle ważna dla ośrodkowego układu nerwowego (gdzie m.in znajduje się ośrodek węchu) aby mogły funkcjonować procesy na poziomie neuronalnym.

Chciałbym przytoczyć wam dwa badania. Jedno dotyczy osób z long Covid, drugie badanie u osób z chorobą neurodegeneracyjną i jaki miało wpływ zastosowanie terapii IHHT.
Przeprowadzono prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 145 pacjentów (37 mężczyzn) w wieku 27–84 lat ze schorzeniami po leczeniu Covid19, którzy zostali przyjęci do hospitalizowanego programu rehabilitacji (czas trwania 27±5 dni). Pacjenci byli przydzielani w stosunku 1:1 do standardowego programu rehabilitacji lub IHHT jako uzupełnienie standardowej rehabilitacji. Pacjenci w grupie IHHT uczestniczyli w regularnych (na zmianę dniach) sesjach oddechowych z hipoksją i hiperoksją (oddychanie z niedotlenieniem O2 w zakresie 10–12%, a następnie oddychanie z hiperoksją w 30–35% O2 w 6–8 cyklach, łącznie przez 45 minut). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była poprawa dystansu chodu w sześciominutowym teście marszu (6MWT) pomiędzy grupami. Dalsze punkty końcowe testów funkcjonalnych obejmowały test wchodzenia po schodach (SCT), ogólną ocenę pacjenta, skalę oceny zmęczenia (FAS) i jakość życia (QoL)

Grupa IHHT wykazała w porównaniu z grupą kontrolną znaczną poprawę w teście marszu, lepsze wchodzenie po schodach, poprawę jakości życia, zmęczenia i postrzeganego zdrowia. W grupie poddanej terapią mitochondrialną stwierdzono istotny wzrost zawartości hemoglobiny i spadek CRP w porównaniu do wartości wyjściowych, natomiast grupa kontrolna nie odnotowała takich zmian. (17)

W drugim badaniu pozytywnie stwierdzono, że przerywany trening hipoksji i hiperoksji poprawia funkcje poznawcze i zmniejsza krążące biomarkery choroby Alzheimera u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (18)

Wnioski, które nasuwają się same, mogą rokować bardzo obiecującą formę terapii dla osób z utratą węchu i smaku. W szczególności, iż miałem okazję wysłać dwie osoby na taką terapię z utratą węchu
i okazało się pomocne, lecz nie możemy traktować tego jak wyznacznika, ponieważ jest to zbyt mała grupa osób, aby jednoznacznie potwierdzić moje obserwację.

• Terapie alternatywne, oraz co zadziałało u innych

Jedną z terapii alternatywnych jest uciskanie i masowanie punktów odpowiedzialnych za pobudzenie krążenia w obrębie zatok i nosa. Masuj okrężnymi ruchami punktowo, punkty zawarte na zdjęciu poniżej.

Możemy jeszcze wspomagać się akupresurą dłoni bądź uszu. Jej ogromną zaletą jest nieinwazyjność. Po przeglądzie badań, wszystkie wyniki sugerują na dobrą skuteczność tej metody np. w walce z bezsennością, u osób z nudnościami, przy bolesnych miesiączkach, czy np. w stanach bólowych związanych z zwyrodnieniem (20) czy zmęczeniem u osób z SM (19). Więc posiłkując się uciskaniem odpowiednich punktów, więcej wygrywamy niż tracimy. W szczególności, iż może mieć to dobry wpływ na nasze samopoczucie i zdrowie, a to może przełożyć się na regenerację komórek nerwowych lub ich połączeń.

Co pomogło u innych lub inne metody:

• Suplementacja witaminami z grupy B , cynkiem, Witamina C , WItamina D – > tutaj warto zrobic badania krwi i zobaczyć na jakim poziomie znajdują się nasze parametry. Dlatego do badania dołożył bym markery zapalne, magnez, wapń, potas, OB

• Olejek CBD – tutaj kilka osób mówiło o skuteczności, zazwyczaj staram się nie pisać i przekazywać uwag tego typu, lecz można po weryfikacji badań naukowych faktycznie znaleźć punkt zaczepienia

• Spray/krople do nosa ziołowy lub inhalacje – żyworódka, krwawnik, nagietek, można wspomóc się kadzidłowcem zioła rozcieńczamy. Ważne, aby sprawdzić czy składniki nie są uczulające.

• Z punktów takich, których trzeba dopilnować to dym papierosowy, opary chemikalii, spaliny, częste wizyty w basenie powodują podrażnienie śluzówki nosa i dróg oddechowych, a także upośledzają przewodnictwo w układzie nerwowym

• Ćwiczenie na odetkanie nosa – odsyłam do filmu -> Jak odetkać nos – 1 ćwiczenie

• Olej z czarnuszki

• Zioła Arcydzięgiel Litwor+ Mniszek Lekarski

Tak jak możesz przeczytać nie ma jednej sprawdzonej metody. Najgorszą metodą jest nic nie robić i się poddać. Każda przedstawiona tutaj propozycja nie daje gwarancji powodzenia, lecz warto łączyć terapię i działać.
Musimy pamiętać także, że utrata węchu na tle innym niż wirusowy może być przyczyną zaburzeń metabolicznych, toksyn, zaburzeń genetycznych, nowotworów, lub chorób neurodegeneracyjnych. Dlatego zaniknięcie węchu powinno wzbudzić naszą czujność!!!

Pozdrawiam Serdecznie
Krzysztof Pielech – Inwestuj w Zdrowie

Prezentowany materiał nie stanowi porady o charakterze medycznym, ma wyłącznie charakter informacyjny i w rozumieniu obowiązujących przepisów nie może być traktowany jako specjalistyczna porada medyczna, forma diagnozy lub zalecenia w zakresie leczenia, ponadto nie może być podstawą do jakichkolwiek roszczeń. Autor oświadcza, że nie daje gwarancji przydatności treści materiału do określonego celu lub zastosowania oraz nie ponosi odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody będące konsekwencją korzystania lub niemożności korzystania z materiału. Użytkownik kierując się wyłącznie informacjami uzyskanymi za pośrednictwem materiału działa na własną odpowiedzialność.

Źródła:

1. podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/013/540/original/6-10.pdf?1477050218
2. neuroexpert.org/encyklopedia/zmysl-wechu/
3. mp.pl/covid19/zalecenia/272190,zaburzenia-wechu-i-smaku-w-przebiegu-covid-19-od-patogenezy-do-objawow-klinicznych-i-rokowania
4. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35393605/
5. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35450527/
6. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36529118/
7. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9349376/
8. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10001044/
9. radioklinika.pl/melatonina-dawkowanie-przeciwwskazania/#wplyw-na-mikrobiote-jelitowa
10. Sciencedirect.com/science/article/pii/S2949866X23001296
11. Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5438513/
12. Postepybiochemii.ptbioch.edu.pl/index.php/PB/article/view/271
13. https://journals.viamedica.pl/cardiology_journal/article/viewFile/22470/17958
14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24842220/
    15 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16708919/
15. Pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12119224/
16. academic.oup.com/eurheartj/article/44/Supplement_2/ehad655.2594/7391009
17. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6862463/
18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35316705/
19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34658285/